Mặc dù chịu lễ rửa tội (báp têm) theo nghi thức Công giáo Rôma, Henri được mẹ giáo dưỡng trong đức tin Kháng Cách; Jean d’Albret công bố Thần học Calvin là quốc giáo của Vương quốc Navarre. Từ lúc còn niên thiếu, Henri đã gia nhập lực lượng Huguenot tham gia Chiến tranh Tôn giáo Pháp. Ngày 9 tháng 6 năm 1572, khi Jeanne tạ thế, cậu trở thành Vua Henri III của Navarre.

Ngày 18 tháng 8 năm 1572, Henri kết hôn với Marguerite de Valois, em gái của vua Charles IX. Nhiều người tin rằng cuộc hôn nhân này là kết quả của một nỗ lực hòa giải hầu có thể mang hòa bình đến cho đất nước. Tuy nhiên, một số người Công giáo (trong đó có Catherine de’ Medici, mẹ của cô dâu) bí mật hoạch định một vụ tàn sát người Kháng Cách khi họ tụ họp về Paris để dự hôn lễ. Trong vụ thảm sát Ngày lễ Thánh Barthélemy, ngày 24 tháng 8, có vài ngàn người Kháng Cách thiệt mạng tại Paris, và thêm vài ngàn người khác bị sát hại ở vùng quê. Nhờ giả vờ đồng ý cải đạo mà Henri thoát chết, bị cầm tù, nhưng trốn thoát vào đầu năm 1576; ngày 5 tháng 2 cùng năm, tại Tours Henri bác bỏ đức tin Công giáo và tái gia nhập lực lượng Kháng Cách.

Năm 1584, khi François, Công tước xứ Alençon, em trai và là người kế vị nhà vua Công giáo Henri III (năm 1574, Henri III kế vị Charles IX) qua đời, Henri Navarre trở thành người chính thức kế thừa ngai báu nước Pháp. Bởi vì Henri là hậu duệ của Vua Louis IX, Henri III buộc phải thừa nhận Henri là người kế vị hợp pháp. Luật Salic không công nhân quyền thừa kế của chị em gái nhà vua, cũng như mọi phụ nữ khác trong hoàng tộc. Song, do Henri Navarre thuộc phe Huguenot, nhân tố khởi phát Chiến tranh ba Henri, một phần trong Chiến tranh Tôn giáo Pháp. Henri thứ ba, Công tước Henri nhà Guise, đẩy mạnh cuộc trấn áp người Huguenot và triệt để ủng hộ phe Công giáo, gây ra một loạt các chiến dịch tấn công và chiến dịch phản công mà cao điểm là trận Coutras. Tháng 12 năm 1588, Henri III cho ám sát Henri nhà Guise và người em, Hồng y Louis de Guise, khiến tình hình trở nên căng thẳng, kết cuộc là Henri III thiệt mạng bởi tay một tu sĩ cuồng tín trong một vụ ám sát.

Khi Henri III băng hà năm 1589, Henri Navarre trở thành vua nước Pháp. Nhưng Liên minh Công giáo, với hỗ trợ từ bên ngoài, đặc biệt là Tây Ban Nha, tập hợp lực lượng đủ mạnh để buộc ông phải chạy xuống phương nam, tại đây Henri khởi quân chiếm lại vương quốc với sự trợ giúp từ Elizabeth I của Anh. Liên minh Công giáo tôn Hồng y Charles de Bourbon làm vua Charles X, nhưng trước đó (tháng 12 năm 1588) Charles đã bị Henri bắt giam. Henri thắng trận tại Ivry và Arques, nhưng không chiếm được Paris.

Năm 1590, sau khi Charles qua đời, Liên minh Công giáo trở nên bất hòa. Một số ủng hộ các ứng viên thuộc nhà Guise, trong đó có Infata Isabella, con gái Vua Felipe II của Tây Ban Nha, mẹ của Isabella là trưởng nữ của Henri II của Pháp. Điều này gây tổn hại cho uy tín của Liên minh vì bị xem là một công cụ của ngoại bang.

Theo lời khuyên của người tình chung thủy Gabrielle d'Estrées, ngày 25 tháng 7 năm 1593, Henri tuyên bố "Paris vaut bien une messe" (Paris xứng đáng cho một lễ Misa) và quyết định cải đạo, gây bất bình cho phe Huguenot và đồng minh cũ của ông, Nữ hoàng Elizabeth I. Tuy nhiên, việc gia nhập Giáo hội Công giáo Rôma bảo đảm cho Henri lòng trung thành của đa số thần dân. Sau đó, lễ đăng quang được tổ chức tại nhà thờ Đức Bà Chartres vào ngày 27 tháng 2 năm 1594. Năm 1598, nhà vua ra Chỉ dụ Nantes, ban cho người Huguenot một số quyền tự do hạn chế.

Cuộc hôn nhân đầu tiên không mang đến cho Henri con cái lẫn hạnh phúc. Hai người ly thân, từ tháng 8 năm 1589, Marguerite de Valois sống trong lâu đài Usson ở Auvergne. Sau khi lên ngôi, khi các cố vấn yêu cầu nhà vua chọn người nối dõi, Henri muốn hủy bỏ hôn ước và cưới Gabrielle d'Estrées, lúc ấy đã có ba con với Henri, nhưng bị phản đối dữ dội. Vấn đề được giải quyết ổn thỏa khi Gabrielle d'Estrées đột ngột từ trần vào tháng 4 năm 1599 khi sinh non người con thứ tư. Năm 1599, hôn ước với Marguerite bị hủy bỏ, Henri kết hôn với Marie de Médicis năm 1600.

Henri IV là một nhà lãnh đạo can đảm và có tầm nhìn. Thay vì mở các cuộc chiến tốn kém chống lại các nhà quý tộc đối nghịch, Henri chọn cách trả tiền để thu phục họ. Là quân vương, Henri theo đuổi những chính sách và thực thi các đề án có mục tiêu nâng cao mức sống cho người dân, nhờ đó ông được xem là một trong những nhà cai trị được lòng dân nhất.

Một tuyên bố được cho là của nhà vua:

Câu nói này thể hiện thời kỳ thái bình và tương đối thịnh vượng mà Henri đã đem đến cho nước Pháp, sau những thập kỷ chiến tranh, cũng như thể hiện sự hiểu biết của nhà vua về hoàn cảnh của giới lao động và nông dân Pháp. Chưa hề có một quân vương nào của nước Pháp chịu quan tâm xem người nông dân có nổi một con gà để dùng bữa vào mỗi chủ nhật, hoặc biết đến gánh nặng sưu thuế oằn vai người dân, cho đến khi bùng nổ cuộc Cách mạng Pháp. Sau những thế hệ vua chúa nhà Valois đắm mình trong cuộc sống xa hoa phóng túng, khiến người dân Pháp trở nên thiếu đói vì phải trả giá cho những mưu mô tranh quyền đoạt lợi, và cho các loại chi tiêu hoang phí của hoàng tộc, thì những đức tính này của Navarre đã khiến nhà vua được thần dân hết lòng mến yêu.

Tính chính trực, lòng dũng cảm, và những chiến tích của Henri là hình ảnh đối cực với tình trạng bạc nhược, suy kiệt vì bệnh tật của các quân vương sau cùng thuộc nhà Valois, nhất là khi Henri tuyên bố sẽ "ngồi trên lưng ngựa, vũ khí trong tay" (on a le bras armé et le cul sur la selle) mà cai trị đất nước.

Trong triều chính, Henri IV đặt lòng tin vào Maximilien de Bethune, Công tước của Sully (1560-1641), một cận thần trung thành với nhà vua trong nỗ lực quy hoạch nền tài chính quốc gia, phát triển nông nghiệp, thoát nước các vùng đầm lầy để biến thành đất canh tác, xây dựng các tiện ích công, tiến hành các đề án giáo dục như thiết lập College Royal Louis-Le-Grand ở La Flèche, nay là Trường Thiếu sinh quân quốc gia. Nhà vua và Sully ban hành chính sách bảo vệ rừng, xây dựng một hệ thống xa lộ có trồng cây hai bên đường, cũng như xây cầu và phát triển kênh đào. Nhà vua đã cho xây dựng một kênh đào dài 1.200 m trong công viên lâu đài Fontainebleau, và cho trồng thông, du và các loại cây ăn trái ở đó.

Henri bắt tay tái thiết Paris xứng tầm một đại đô thị, cho xây dựng tiếp Pont Neuf nối hai bờ sông Seine. Nhà vua cho xây quảng trường Hoàng gia (ngày nay là quảng trường Vosgues), và xây dựng thêm Grande Galerie cho cung điện Louvre. Với chiều dài 400 m và 35 m chiều ngang dọc theo bờ sông Seine, đây công trình kiến trúc dài nhất thế giới vào thời ấy. Vua Henri IV cũng là nhà bảo trợ nghệ thuật cho tất cả tầng lớp dân chúng, nhà vua cho mời hàng trăm nghệ sĩ và nghệ nhân đến sống và làm việc tại các tầng thấp trong tòa nhà. Truyền thống này được tiếp nối trong hai trăm năm kế tiếp, trước khi bị chấm dứt dưới triều Hoàng đế Napoléon I. Từ đó, nghệ thuật và kiến trúc trong thời kỳ nhà vua trị vì được mệnh danh phong cách Henri IV.

Tầm nhìn của Henri IV không chỉ giới hạn trong lãnh thổ nước Pháp, nhà vua tài trợ các cuộc thám hiểm của Pierre Dugua, Sieur de Monts và Samuel de Champlain đến Bắc Mỹ, cũng như chứng kiến nước Pháp tuyên bố chủ quyền trên Canada.